南溪古為僰人聚居地。
漢武帝建元六年（公元前135年）開“西南夷”，置犍為郡，今縣址屬犍為郡僰道縣地至南齊。
“僰道縣”是目前關于南溪歷史文明最早的記載。
東漢公元214年，南廣縣改屬朱提郡，蜀漢延熙年間，改屬南廣郡；歷晉代，后廢。
梁武帝（公元502—557年）初，在今石鼓鄉(xiāng)涪溪口附近新置南廣縣，同時又在這里設置六同郡，管轄新置的南廣縣，南廣縣的設置，“是為南溪置縣之始”。
大同十年(544年)置戎州（治今宜賓市城區(qū)），南廣縣歸戎州管轄。
隋開皇（581－600年）三年，初廢六同郡，直屬戎州。
隋仁壽(601-604)初，因避太子楊廣諱，改名南溪縣。
縣初治今宜賓市翠屏區(qū)李莊鎮(zhèn)北岸（涪溪口至桂輪場）。
隋大業(yè)初年（604－617年），戎州更名為犍為郡。
唐武德元年(618年)，為戎州治所。
唐貞觀六年(632年)，治所遷回戎州（今宜賓市區(qū)）。
南溪屬縣，并改名僰道縣。
唐天寶元年（742年），屬南溪郡。
唐乾元元年（758年），復屬戎州。
唐乾符二年（875年），在仙源壩筑奮戎城（今南溪街道）。
宋乾德（963－969年）中，遷治奮戎城。
從此以后，南溪政治中心也相對恒定在今南溪街道，至今已有1050多年沒有變動。
宋乾道六年（1170年），屬敘州。
元至元十八年（1281年），隸于敘州路。
明清時，屬敘州府。
1913年，廢敘州府，隸于川南道分巡。
1914年，隸于永寧道分巡。
1929年撤永寧道，直屬四川省。
1935年至1949年，屬第六行政督察區(qū)專員公署。
1949年12月7日，南溪縣解放；1950年，南溪縣屬宜賓專區(qū)專員公署。
1954年，屬宜賓專員公署。
1978年－1997年，屬宜賓地區(qū)行政公署。
期間，1978年，南溪東山公社劃歸長寧縣管轄。
1983年，南溪李莊區(qū)、牟坪區(qū)劃歸宜賓市（今翠屏區(qū)）管轄。
1997年宜賓撤地設市以來，隸屬宜賓市管轄。
2011年，經(jīng)省人民政府、國務院同意撤銷南溪縣，設立宜賓市南溪區(qū)。
2011年7月28日，南溪區(qū)正式撤縣設區(qū)掛牌，原南溪縣行政區(qū)域為宜賓市南溪區(qū)行政區(qū)域，區(qū)人民政府駐南溪鎮(zhèn)（現(xiàn)南溪街道）。