恩施古稱南海(見《海內(nèi)南經(jīng)》)。
春秋時(shí)期與萬州、奉節(jié)、長(zhǎng)陽等地同屬巴國(guó)，常聚集水師攻楚，國(guó)界在東北方向，達(dá)今河南鄧州。
時(shí)楚之先祖竹融氏尚未出生。
歷數(shù)代，巴國(guó)兵敗，降楚(見《左轉(zhuǎn)》，此事記于公元前1300年)，距今3300余年。
據(jù)吳定源編《恩施市地理史料》載：禹貢分天下（華夏）為九州，恩施為荊州、梁州交界之域。
春秋時(shí)屬巴子國(guó)，戰(zhàn)國(guó)時(shí)屬楚巫地，秦時(shí)屬黔中郡。
漢時(shí)屬南郡巫縣南境，隸荊州。
東漢建安十三年（公元208年），魏武平荊州，分南郡枝江以西為臨江郡。
赤壁戰(zhàn)后，地為蜀有，蜀改臨江郡為宜都郡。
建安二十四年（公元219年），轉(zhuǎn)屬吳國(guó)。
吳永安三年（公元260年）七月，分宜都郡西部為置建平郡，析巫縣南境置沙渠縣，隸荊州。
太康元年（280年），晉武帝滅吳國(guó)，沙渠縣改屬晉之建平郡（此時(shí)轄八縣），仍隸荊州。
南北朝時(shí)，宋、齊因之，仍為沙渠縣。
后周于沙渠縣置施州及清江郡治所。
分沙渠部分為烏飛、鹽水兩縣，以烏飛屬施州，于鹽水置亭州及資田郡。
隋開皇初，廢清江、資田二郡，改烏飛為開夷縣。
開皇五年（公元585年），改沙渠縣為清江縣。
大業(yè)初，改亭州為庸州；后廢除，復(fù)置清江郡，轄鹽水。
后又廢施州，擴(kuò)大清江郡，轄清江、鹽水、開夷，隸荊州。
義寧二年（公元618年），廢清江郡，復(fù)置施州，領(lǐng)清江、開夷二縣。
唐朝武德初置江州，鹽水縣屬之。
武德四年（公元621年），廢鹽水縣，入清江縣。
唐貞觀元年（公元627年），分全國(guó)為十道，清江縣屬江南道。
麟德二年（公元665年），廢開夷縣入清江縣。
清江縣為施州治所所在地。
唐開元二十一年（公元733年），將全國(guó)分為十五道，清江縣屬黔中道。
天保元年（公元742年），改施州為清化郡。
乾元元年（公元758年），復(fù)為施州，隸黔中道。
五代時(shí)，施州先屬后梁，后為后唐所有，旋屬后蜀。
宋朝清江縣屬施州，隸夔州路。
清江縣南設(shè)羈糜珍州（后改為高州，復(fù)改為西高州），州之北界偏今恩施市境。
元代至元十五年（公元1278年），施州領(lǐng)清江、建始兩縣，隸夔州路總管府。
至元二十二年（公元1285年），并清江入州，領(lǐng)建始一縣，屬四川行省。
明代洪武初裁施州。
洪武十四年（公元1381年）5月復(fù)置施州，屬夔州府。
六月兼置施州衛(wèi)軍民指揮使司，屬四川都司。
12月屬湖廣都司。
后州廢，存衛(wèi)。
領(lǐng)所一（即大田軍民千戶所），宣撫司四（即施南、散毛、忠建、容美宣撫司），安撫司九（即東鄉(xiāng)五路、忠路、忠孝、金峒、中峒、龍?zhí)�、大旺、忠峒、高羅安撫司），長(zhǎng)官司十三（即搖把峒、上愛茶峒、下愛茶峒、劍南、思南、盤順、椒山瑪璃、五峰石寶、石梁下峒、水盡源通塔平、木冊(cè)、鎮(zhèn)南、唐崖長(zhǎng)官司），蠻夷官司五（即鎮(zhèn)遠(yuǎn)、隆奉、西坪、東流、臘壁蠻夷官司）。
施州衛(wèi)治所在今恩施市內(nèi)。
清朝初仍循明制，雍正六年（公元1728年）裁施州衛(wèi)，改為施縣，翌年改為恩施縣，隸歸州。
雍正十三年（公元1735年），各土司呈請(qǐng)歸流，廢除土司制，實(shí)行流官制（即改土歸流）。
以土司各境及恩施、建始兩縣，設(shè)施南府；治所在今恩施市；轄恩施、建始、利川、宣恩、咸豐、來鳳六縣，屬湖北布政使司，恩施為附郭首縣。
民國(guó)元年（公元1912年），廢府存縣，恩施縣屬湖北省。
民國(guó)四年（公元1915年），湖北省政府于原荊州、宜昌、施南三府地置荊南道，恩施縣屬荊南道。
民國(guó)十五年（公元1926年），改荊南道為荊宜道。
分原施南府及鶴峰廳地，置施鶴道，屬湖北省，治所在今恩施市。
轄恩施、宣恩、建始、利川、咸豐、來鳳、鶴峰七縣。
民國(guó)十六年（公元1927年），廢道存縣。
民國(guó)十七年（公元1928年），設(shè)鄂西行政區(qū)，治所在今恩施市，仍轄施鶴七縣。
民國(guó)二十一年（公元1932年），巴東縣劃入本區(qū)，設(shè)湖北省第十行政督察專員公署于今恩施市，轄八縣。
民國(guó)二十五年（公元1936年），改為湖北省第七行政督察專員公署，恩施縣為附郭縣。
第二次國(guó)內(nèi)革命戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期，東部地區(qū)為賀龍等領(lǐng)導(dǎo)的中國(guó)工農(nóng)紅軍建立的湘鄂邊蘇區(qū)，建有恩施縣蘇維埃及區(qū)、鄉(xiāng)蘇維埃。
抗日戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期，武漢淪陷，1938年10月至1945年10月為湖北省臨時(shí)省會(huì)，亦為中共鄂西特委（省級(jí)）駐地。
1949年國(guó)民黨為阻止中國(guó)人民解放軍解放鄂西南，將湖北省政府又遷恩施，隨即潰散。
1949年11月6日，恩施縣解放，7日恩施縣人民政府成立，所轄地域仍為國(guó)民黨恩施縣地域。
1968年1月22日，改稱恩施縣革命委員會(huì)。
1981年元月，復(fù)為恩施縣人民政府，1981年11月7日，《國(guó)務(wù)院關(guān)于湖北省設(shè)立恩施市的批復(fù)》國(guó)函字〔1981〕字176號(hào)，設(shè)立恩施市（縣級(jí)），將恩施縣施南鎮(zhèn)、紅廟公社和七里公社的七里、貓兒槽、鴨子塘、洗爵溪等4個(gè)大隊(duì)劃入恩施市，由恩施地區(qū)領(lǐng)導(dǎo)。
1982年4月30日，恩施市正式成立。
1983年8月19日，《國(guó)務(wù)院關(guān)于湖北省地市行政體制改革方案的批復(fù)》國(guó)函〔1983〕字164號(hào)，撤銷恩施縣，其行政區(qū)域并入恩施市。
1984年1月，恩施縣、市合并正式成立恩施市人民政府。