清末,隸屬宿州臨渙分州;民國初年,屬宿縣第七區(qū)。
抗戰(zhàn)時(shí)期,稱五溝區(qū),屬宿縣所轄。
1950年7月,濉溪縣設(shè)五溝區(qū),轄馬店等15個(gè)鄉(xiāng)。
1958年9月,撤區(qū)設(shè)五溝人民公社。
1961年12月,撤五溝人民公社重設(shè)五溝區(qū),轄五溝、韓村等6個(gè)公社。
1969年3月,撤區(qū)又設(shè)五溝公社。
1980年12月,再撤公社設(shè)五溝區(qū),轄五溝、韓村、小湖、童亭、袁店、白沙、界溝7個(gè)公社。
1983年4月公社改鄉(xiāng),五溝區(qū)轄五溝鄉(xiāng)、韓村鄉(xiāng)等7個(gè)鄉(xiāng)。
1992年4月撤區(qū)并鄉(xiāng),由界溝鄉(xiāng)、五溝鄉(xiāng)、童亭鄉(xiāng)合并為五溝鎮(zhèn)。
2004年,白沙鎮(zhèn)并入五溝鎮(zhèn)。